多發(fā)性骨髓瘤為發(fā)生于B淋巴細(xì)胞的惡性漿細(xì)胞病,。好發(fā)于中老年,，但近年發(fā)病率有增高及發(fā)病年齡有提前趨勢(shì),。
病因與發(fā)病機(jī)制不清楚,。可能與電離輻射,、慢性抗原刺激,、EB病毒或卡氏肉瘤相關(guān)的皰疹病毒感染誘發(fā)C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表達(dá)有關(guān),。也可能與一些細(xì)胞因子有關(guān),。IL-6為多發(fā)性骨髓瘤的生長(zhǎng)和分化因子。溶骨性病變的發(fā)生可能與IL-1,、IL-6,、TNF等溶骨因子有關(guān)[1]。
本病誤診率很高,，患者可因發(fā)熱,、尿改變、腰腿痛被誤診為呼吸系統(tǒng)感染,、腎炎,、骨病而延誤病情[1],。在診治中應(yīng)予足夠重視,。
一．易誤診的一些臨床表現(xiàn)[2]：
（一）感染
由于正常免疫球蛋白減少，異常免疫球蛋白增多但無(wú)免疫活性,；白細(xì)胞減少,、貧血及放化療等影響正常免疫功能，故易于反復(fù)感染,?；颊呖梢园l(fā)熱作為首發(fā)癥狀就診。易發(fā)生上感,、肺炎等呼吸道感染或泌尿系統(tǒng)感染,，女性患者更易于發(fā)生泌尿系統(tǒng)感染,。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一,。
故對(duì)于中老年患者反復(fù)發(fā)生感染,，不應(yīng)僅局限于抗感染治療，應(yīng)在抗感染治療的同時(shí),，積極尋找是否有原發(fā)病,。若患者合并有骨痛、貧血,、出血等應(yīng)考慮到本病的可能,。
（二）骨髓瘤骨病
骨痛和溶骨性骨質(zhì)破壞是本病的突出臨床表現(xiàn)。骨痛部位以腰背部最多見(jiàn),，其次為胸骨,、肋骨和下肢骨骼。
由于本病患者常有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,，常在稍用力或不經(jīng)意情況下即可發(fā)生病理性骨折,，可造成的機(jī)械性壓迫引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者造成截癱,。若截癱時(shí)間過(guò)久即使經(jīng)過(guò)有效治療,，患者也很難恢復(fù)行走，極大地影響患者的生存質(zhì)量,。
也可出現(xiàn)骨骼腫物,，瘤細(xì)胞由骨髓向外浸潤(rùn)骨質(zhì)、骨膜及臨近組織形成腫塊,。
局限于一個(gè)部位的孤立性漿細(xì)胞瘤較少見(jiàn),，最終可演變?yōu)槎喟l(fā)性骨髓瘤。
X線檢查在本病診斷中具有重要意義,。陽(yáng)性病變部位主要在顱骨,、骨盆、肋骨,、脊椎骨,，也可見(jiàn)于四肢骨。典型表現(xiàn)為以下三種：①穿鑿樣溶骨性病變,，為多發(fā)性類圓形透亮區(qū),，為本病的特殊X線表現(xiàn)。以顱骨,、骨盆最易發(fā)現(xiàn),。②彌漫性骨質(zhì)疏松。③病理性骨折，最常見(jiàn)于下胸椎及上腰椎,，也見(jiàn)于肋骨等處,。對(duì)疑似病例可行核磁共振檢查以明確溶骨性病變的部位。
患者可因骨痛或腰腿痛不予重視,，或就診于骨科,，被誤診扭傷、骨折,、骨結(jié)核或骨腫瘤而延誤病情,。
故對(duì)于中老年患者嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或發(fā)生骨折的患者，在診斷時(shí)應(yīng)考慮到本病,。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等以早期明確診斷,。
（三）骨髓瘤腎病
腎臟病變?yōu)楸静〕Ｒ?jiàn)而重要的病變。臨床表現(xiàn)以蛋白尿最常見(jiàn),，其次為血尿,。晚期可發(fā)展為慢性腎功能不全或尿毒癥，為本病致死的主要原因之一,。
國(guó)外研究發(fā)現(xiàn),，MM腎病患者在病理上腎小球病變較輕，而小管-間質(zhì)病變嚴(yán)重,，故患者臨床上很少出現(xiàn)高血壓,。
骨髓瘤腎病由多種因素所致，輕鏈蛋白尿?qū)δI小管的損傷和輕鏈在腎小球的沉積引起的淀粉樣變是主要原因,，此外骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn),、高血鈣、高尿酸血癥等也參與發(fā)病,。
免疫分型與腎損害關(guān)系密切,，輕鏈型腎損害率最高。
患者可因血尿或蛋白尿就診于腎科或中醫(yī)科,，被誤診為腎炎等而長(zhǎng)期得不到有效治療,，使病情進(jìn)展至晚期或發(fā)展至尿毒癥。
故對(duì)于中老年患者長(zhǎng)期蛋白尿,、血尿不能明確診斷者,，應(yīng)及時(shí)作腎活檢、骨髓穿刺或骨髓,、血免疫球蛋白和血清蛋白電泳等骨髓瘤相關(guān)檢查,。
二．診斷與鑒別診斷：
由于本病患者早期可無(wú)骨痛、貧血或血常規(guī),、尿常規(guī)改變，診斷主要依據(jù)以下三方面實(shí)驗(yàn)室檢查[1]：
（一）診斷標(biāo)準(zhǔn)：
1．骨髓漿細(xì)胞>10%,，并有異常漿細(xì)胞（骨髓瘤細(xì)胞主要為原始漿細(xì)胞或幼稚漿細(xì)胞）或組織活檢證實(shí)為骨髓瘤細(xì)胞,；
2．血清中出現(xiàn)大量單克隆免疫球蛋白（單克隆免疫球蛋白可在血清蛋白電泳的γ區(qū)或β區(qū)或α2區(qū)出現(xiàn)一窄底高峰,，又稱M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L,，IgD>2.0g/L,，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L,，或尿單克隆免疫球蛋白輕鏈（即尿本周氏蛋白）>1.0g/24h,；
3．無(wú)其他原因的溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。
對(duì)于有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)一步作下列檢查：
（1）免疫分型：用患者骨髓進(jìn)行檢查,，CD10,、CD19、 CD20等B細(xì)胞標(biāo)記單抗,、 CD38 ,、CD138漿細(xì)胞標(biāo)記單抗表達(dá)增高。
（2）細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：多表現(xiàn)為14q+,、del（14）,、t（11；14）,；
（3）β2微球蛋白：血或尿中均可升高,，為預(yù)后不良的因素。特別是血的含量,，不受腎功能的影響,。
（二）分型：
在臨床上，根據(jù)血清中M成分的特點(diǎn)可把本病分為IgG,、IgA,、IgD、IgE,、IgM,、輕鏈型、雙克隆型和不分泌型等8種類型,，其中以IgG型最常見(jiàn),，其次為IgA型。
（三）鑒別診斷：
1．反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：見(jiàn)于結(jié)核,、傷寒,、自身免疫病等，一般骨髓漿細(xì)胞不超過(guò)10%,，且均為成熟漿細(xì)胞,。
2．其他產(chǎn)生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病,、惡性腫瘤如淋巴瘤等可產(chǎn)生少量M蛋白,。
3．意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中漿細(xì)胞低于10%,，無(wú)溶骨性病變,、貧血、高鈣血癥和腎功能不全,。M蛋白可多年無(wú)變化,。約5%的患者最終發(fā)展為多發(fā)性骨髓瘤。
4．骨轉(zhuǎn)移癌：多伴成骨形成,，溶骨性缺損周?chē)泄敲芏仍黾?，且血清堿性磷酸酶明顯升高。有原發(fā)病灶存在,。
三．治療
（一）治療原則：無(wú)癥狀穩(wěn)定期骨髓瘤無(wú)須治療,，定期隨訪；血或尿中M蛋白進(jìn)行性升高或出現(xiàn)臨床癥狀者,，必須治療,。年齡小于70歲的患者，若條件允許盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,。
對(duì)于大多數(shù)治療有效的骨髓瘤患者,，M蛋白等主要指標(biāo)在一定時(shí)間內(nèi)趨于穩(wěn)定，進(jìn)入平臺(tái)期,，可給予免疫治療,、動(dòng)態(tài)觀察等。
（二）一般治療：
1.健康宣教：① 骨髓穿刺是診斷本病必不可少的檢查之一,，骨穿對(duì)人體無(wú)傷害,，高齡老年患者也可進(jìn)行；②本病發(fā)展不如急性白血病兇猛,，大部分患者經(jīng)有效治療病情可得到控制,；③用于治療本病的化療方案比較溫和，惡心,、嘔吐等胃腸道反應(yīng)輕微,，大部分患者均能耐受；④該病若不及時(shí)診治,，發(fā)展至嚴(yán)重骨病甚至截癱或尿毒癥,，將會(huì)給患者及家屬帶來(lái)極大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故家屬及患者應(yīng)配合醫(yī)護(hù)人員積極治療,。
2. 一般治療：①無(wú)脊柱溶骨性病變者可適當(dāng)活動(dòng),，有脊柱病變者應(yīng)限制活動(dòng)量,，以免發(fā)生壓縮性骨折。②適當(dāng)補(bǔ)充蛋白質(zhì)（有腎功能不全者應(yīng)低蛋白,、高熱量飲食）,、維生素,、電解質(zhì)等,。③化療期間及間歇期注意漱口和清洗會(huì)陰，防止口腔感染,、會(huì)陰感染及肛周膿腫的出現(xiàn),。
（三）化學(xué)治療：
1．住院化療方案：馬法蘭和環(huán)磷酰胺對(duì)骨髓瘤細(xì)胞化療療效較好，但單藥療效不如聯(lián)合化療,。馬法蘭常由腎臟排泄,，且易損傷造血干細(xì)胞。故若有腎臟病變或準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植者,，應(yīng)盡量避免含此藥的方案,。常用以下化療方案：
（1）VAD方案：V（長(zhǎng)春新鹼）：0.4mg/d,靜注，第1~4天,；A（阿霉素）9mg/m2.d,，靜注，第1~4天,；D（地塞米松）40mg/d,，靜注或口服，第1~4天,，第9~12天,，第17~20天。每4周一療程,。多用于治療復(fù)發(fā),、難治性骨髓瘤的治療，有效率達(dá)30%左右,。由于此方案有腎臟病變也可應(yīng)用,，不損傷造血干細(xì)胞，對(duì)初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60%,，故得到廣泛應(yīng)用,。
（2）M2方案：長(zhǎng)春新鹼1.2mg/m2，靜注,，第1天,；卡氮芥20mg/m2，靜注,，第1天,；環(huán)磷酰胺400mg/m2,，靜注，第1天,；馬法蘭8mg/m2.d,，口服，第1~4天,；強(qiáng)的松20mg/m2.d,，第1~14天。間歇5周重復(fù)1療程,。初發(fā)骨髓瘤患者有效率達(dá)60-80%,。
（3）MP方案：馬法蘭（M）5mg/m2.d，口服,，第1~7天,；強(qiáng)的松（P）40mg/m2.d，第1~7天,。既往此方案被作為骨髓瘤治療的金標(biāo)準(zhǔn)方案,，但由于強(qiáng)度較弱，僅用于年老體弱的患者,。有效率達(dá)55-60%,。
2．出院后的指導(dǎo)：
①最好居單間，注意房間消毒,；②臥床,，少活動(dòng)；③戴口罩,，少去公共場(chǎng)所,；④適當(dāng)補(bǔ)鈣；⑤定期復(fù)查血常規(guī)和骨髓像,，了解病情變化,，并判斷療效。
3．門(mén)診治療方案：
（1）MP方案：用法同上,。由于此方案組合簡(jiǎn)單,，毒性低，易于門(mén)診實(shí)施,。
（2）口服反應(yīng)停[3]：反應(yīng)停具有調(diào)節(jié)免疫和抗血管新生作用,，用于本病有效率30%左右。開(kāi)始劑量為200 mg/d,，漸加量,，一般400-600 mg/d維持，最大用至800 mg/d,。不能耐受大劑量者,，可100-200 mg/d,，也可取得較好療效。主要副作用為頭暈,、便秘,、手腳麻木等臨床表現(xiàn)?；颊呖砷T(mén)診用藥,。
（3）三氧化二砷[4]：具有促進(jìn)凋亡和抗血管新生作用， 10mg靜脈點(diǎn)滴,，每日一次,，28天一療程[1],。
（四）放射治療：主要用于孤立性和髓外漿細(xì)胞瘤的局部放療,。
（五）免疫治療：
1．干擾素：α-干擾素能提高患者的化療完全緩解率，延長(zhǎng)無(wú)病生存率,。劑量為：300萬(wàn)U,，皮下注射，隔天一次,。最好用半年以上,。注射過(guò)程中，患者可能出現(xiàn)發(fā)熱等流感樣癥狀,，口服解熱藥即可緩解,。易于門(mén)診應(yīng)用。
2．白細(xì)胞介素-2或抗白細(xì)胞介素-6抗體：主要用于清除殘留病灶,。
（六）造血干細(xì)胞移植：50歲以下患者應(yīng)積極進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,；50-70歲應(yīng)酌情處理，原則上應(yīng)盡量進(jìn)行造血干細(xì)胞移植,；70歲以上不宜進(jìn)行[1,，5]。
1．自體造血干細(xì)胞移植：為多發(fā)性骨髓瘤治療的一大進(jìn)步,，其療效明顯優(yōu)于常規(guī)化療,。且二次移植的療效更好?？尚凶泽w外周血干細(xì)胞移植,，價(jià)格便宜，操作簡(jiǎn)便,，造血恢復(fù)快,，已被廣泛采用。
2．異基因造血干細(xì)胞移植：是根治本病的唯一方法,，但相關(guān)死亡率高,，主要用于有合適供者的年輕患者,。
（七）對(duì)癥處理：
1．抗感染：需選擇抗G+菌和抗G-菌的抗生素,同時(shí)注意真菌感染的可能。
2．糾正骨痛和高鈣：給予雙磷酸鹽90 mg/次靜脈點(diǎn)滴至少6小時(shí),，一月一次,。腎功能不全者適當(dāng)減量。
3．腎功能不全的治療：應(yīng)低蛋白,、高熱量飲食,；避免感冒等感染；避免對(duì)腎有損害藥物的應(yīng)用,；糾正便秘,、高鈣等，盡早行透析治療,。
四．病程和預(yù)后：
自然病程6-12月,，經(jīng)有效化療后，中位生存期可達(dá)3年,。死亡原因?yàn)楦腥?、出血和腎功能不全。
預(yù)后與許多因素有關(guān),。病程晚期,、腎功能不全、幼稚漿細(xì)胞多,、β2微球蛋白和IL-6高水平,，CD56或CD138高表達(dá)、-13或13q-等均是預(yù)后不良的因素,。
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此為04年發(fā)表的方案,，住院化療方案已有些過(guò)時(shí)，但診斷思路可供參考,。
謝謝閱讀,，希望對(duì)您和家人有所幫助,！
